Wie Organoide Labormäuse ersetzen können

Labormäuse werden dank Organoiden bei der Medikamentenforschung seltener gebraucht (Symbolbild).

© Getty Images / unoL/istockphoto

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Science

Mit vereinfachten Modellen von Gehirn, Herz oder Lunge können Forscher neue Wirkstoffe entwickeln, personalisierte Therapien testen und Tierversuche reduzieren.

„Fast alles, was wir bis vor etwa 10 Jahren übers Gehirn wussten, haben wir über Studien am Tier gelernt“, sagt Dr. Nina Corsini vom Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW). Abgesehen davon, dass das ethisch problematisch sei, hätten Medikamente, die auf dieser Basis entwickelt wurden, oft nicht oder nur schlecht funktioniert: „Ein Gehirn von einem Menschen ist eben kein großes Mäusegehirn, es gibt grundlegende Unterschiede“, betont die Neurobiologin. 

Abhilfe schaffte die Entwicklung sogenannter Gehirn-Organoide. 2013 gelang es einem Team des IMBA, das im Vienna Biocenter im 3. Bezirk sitzt, erstmals, aus menschlichen Zellen ein solches Gehirnmodell im Labor wachsen zu lassen: „Das ist ein erbsengroßes, weißliches Gebilde aus Nervenzellen“, erklärt Corsini.

Stammzellen als Basis

Aus menschlichem Blut werden dafür zunächst Stammzellen gewonnen. Diese werden dann mit einer speziellen Nährlösung versorgt, sodass Nervenzellen daraus wachsen. „Die gibt man dann in ein Gefäß, und nach und nach entstehen immer mehr Zellen. Die sind wirklich schön organisiert, ähnlich wie in unserem Gehirn.“

Der Prozess verlaufe ganz ähnlich wie bei einem Embryo im Mutterleib: Es dauert etwa 9 Monate, bis ein so gezüchtetes Organoid Aspekte des Gehirns eines Neugeborenen abbildet, so die Neurobiologin. Diese menschlichen Gehirnmodelle aus der Petrischale können in der Forschung häufig Untersuchungen an Tiergehirnen ersetzen. 

3R-Prinzip

Gemäß dem sogenannten 3R-Prinzip sind Universitäten und Industrie in der EU seit mehr als zehn Jahren verpflichtet, Tierversuche zu vermindern („reduce“), vermeiden („replace“) und das Tierwohl zu verbessern („refine“). Für ihren Beitrag dazu wurde Corsini gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen vergangenes Jahr mit dem Staatspreis zur Förderung von Ersatzmethoden zum Tierversuch ausgezeichnet.

Ihre Forschungsgruppe ist jedoch längst nicht mehr die einzige, die mit Gehirn-Organoiden arbeitet. 2016 konnte damit etwa in Brasilien der Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Zika-Virus und Gehirn-Fehlbildungen bei Föten nachgewiesen werden. Schwangere, die sich über Stechmücken mit dem Virus infizierten, bringen überdurchschnittlich oft Kinder mit stark verkleinertem Kopf zur Welt.

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Entwicklungsstörungen nachvollziehen

Ein weiterer großer Vorteil von Gehirn-Organoiden ist die Individualität. Man kann damit nämlich die Gehirnentwicklung einer ganz bestimmten Person verfolgen. „Wir arbeiten zum Beispiel mit Kindern, die Epilepsie oder Autismus haben. Wenn wir Gehirn-Organoide untersuchen, die auf deren Stammzellen basieren, können wir nachvollziehen, wie solche Entwicklungsstörungen entstehen“, erklärt Corsini. So wird es auch möglich, im Sinne personalisierter Medizin zu überprüfen, welche Therapien bei bestimmten Patientinnen und Patienten am besten anschlagen.

„Wir versuchen auch in Richtung neurodegenerativer Erkrankungen zu forschen, etwa mit Modellen für Parkinson und Alzheimer“, sagt Corsini. Gerade hier hätten viele Medikamente in der Vergangenheit nicht effizient funktioniert, weil sie eben nicht an menschlichen Zellen, sondern in Tierversuchen entwickelt wurden. In diesem Bereich erwartet die Neurobiologin in den kommenden 10 bis 20 Jahren große Fortschritte.

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„Ein großer Traum in der Forschung ist natürlich, irgendwann verschiedene Organoid-Systeme zu verbinden“, meint Corsini. Damit ließe sich das Zusammenspiel verschiedener Organe sowie der Einfluss von Blutgefäßen und Immunsystem im Labor nachbilden. 

Schlagende Herz-Modelle

Ein möglicher Baustein dafür wird sogar an derselben Adresse erzeugt: Auch HeartBeat.bio hat seine Labore im Vienna BioCenter. Das Unternehmen hat sich auf Herz-Organoide spezialisiert. Diese sogenannten Cardioide werden mittlerweile mit Roboterunterstützung weitgehend automatisiert hergestellt – bis zu 50.000 Stück pro Monat sind möglich, sagt Chefwissenschaftler Dr. Pablo Hofbauer.

Der Molekularbiologe hat HeartBeat.bio 2021 nach seinem Doktorat mitgegründet: „Wir haben damals zum ersten Mal dreidimensionale Mini-Herzkammern generiert.“ Ähnlich wie die Gehirn-Organoide bauen diese sich aus menschlichen Stammzellen quasi von selbst, wenn man ihnen durch eine entsprechende Nährlösung die richtigen Signale gibt. Und auch hier entspricht die Dauer des Wachstums der im Mutterleib: „Es dauert ungefähr 7 Tage bis zur schlagenden Herzkammer“, sagt Hofbauer. 

Wirkstoffentwicklung mit Cardioiden

Die Cardioide verbleiben in seinem Labor noch 2 bis 3 Wochen länger in der Nährlösung, denn erst dann sind sie sozusagen ausgewachsen und können für die Medikamentenentwicklung eingesetzt werden. HeartBeat.bio spezialisiert sich derzeit auf 2 Krankheitsbilder. „Wir können nachstellen, wenn das Herz durch Herzdefekte oder Chemotherapie schwächer wird“, sagt Hofbauer. Dies lasse sich dann mit einer Kontrollgruppe „gesunder“ Cardioide vergleichen, um Veränderungen nachvollziehen und so gezielt Therapien entwickeln zu können.

„Das andere große Ding ist die Fibrose, das ist eine Art Narbenbildung am Herzmuskel, die immer schlimmer wird. Wir können diese fibrotischen Prozesse nachbilden und versuchen, sie zu stoppen“, erklärt der Molekularbiologe. Er sieht seine Organoide als Teil eines verbesserten Werkzeugkastens für die Pharmaindustrie. Durch die nur einen Millimeter großen Zellklumpen könnten neue Medikamente in Zukunft wesentlich schneller zur Zulassung kommen und damit schwer kranken Menschen helfen. 

Individuelle Krebsbehandlung 

Und noch ein Bereich profitiert stark von Organoiden: die Onkologie. „Ich mache das bei Dickdarmtumoren. Wenn wir einen Tumor rausschneiden, kommt ein Teil davon in meine Forschungsgruppe und wir untersuchen ihn auf molekularer Ebene“, sagt Prof. Dr. Michael Bergmann von der MedUni Wien. Das etwa 5 mal 5 Millimeter große Gewebestück muss möglichst rasch aus dem Körper eines Patienten oder einer Patientin ins Labor kommen, damit es in einer Nährlösung zu einem Organoid heranwächst. 

Das Labor, das Bergmann leitet, befindet sich daher in einem neuen Gebäude unmittelbar neben dem Hauptgebäude des AKH Wien. Noch sei diese Vorgehensweise nicht Standard, denn dafür brauche es klinische Studien, die die Vorteile von Tumor-Organoiden gegenüber klassischen onkologischen Therapieplänen nachweisen.

„Unsere Vision ist, dass wir den Tumor eines bestimmten Patienten kultivieren und dann austesten können, welches Medikament zum besten Erfolg führen könnte. Zusätzlich können wir neue Therapiekombinationen ausprobieren, zum Beispiel wenn ein Medikament für ein Brustkarzinom zugelassen ist, aber auch etwas für ein Leberkarzinom sein könnte“, erklärt Bergmann.

Tumor-Umgebung berücksichtigen

Hintergrund sei, dass jeder Tumor individuell sei – wie ein Fingerabdruck. Außerdem ist es mit Tumor-Organoiden möglich, die sogenannte Mikro-Umgebung miteinzubeziehen. Damit sind die individuellen Bindegewebs- und Immunzellen gemeint, die ebenfalls großen Einfluss auf die Tumorentwicklung und Behandlungsansätze haben. 

Gegenüber Tierversuchen haben die Tumor-Organoide gleich mehrere Vorteile, betont Bergmann: „So schnell wie der Tumor in der Maus wächst, wächst er im Menschen nicht. Und ein eineinhalb Zentimeter großer Tumor in der Maus entspräche bei einem Menschen Wanderrucksackgröße.“ 

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Kompletter Verzicht auf Tierversuche noch nicht möglich

Er sieht es als vielversprechendes Zeichen, dass Zulassungsbehörden Medikamentenstudien mit Organoiden mittlerweile teilweise anerkennen. Ganz ohne Labortiere komme man aber noch nicht aus, meint der Forscher: „Wenn es um systemische Toxizität geht, können Organoide Mausversuche noch nicht ersetzen.“

An dieser Stelle könnte irgendwann Nina Corsinis Vision zum Einsatz kommen: Vielleicht werden zukünftig alle relevanten Organe mitsamt Blutkreislauf und Immunsystem eines Patienten oder einer Patientin im Labor nachgezüchtet, um eine gänzlich maßgeschneiderte Therapie zu ermöglichen.